抗风湿金类药物有效克服碳青霉烯和粘杆菌素耐药性

抗生素是一种可以消灭或防止细菌生长的药物。当抗生素使用不当或过量使用时，细菌便会出现变异产生耐药性，从而令原本有效的抗生素变为无效。一般性的细菌感染通常采用诸如头孢菌素或碳青霉烯等β-内酰胺类抗生素进行治疗。然而近年来，部分细菌中产生了一种名为金属β-内酰胺酶（metallo-β-lactamases, MBLs）的耐药因子，能够水解几乎所有的常用β-内酰胺类抗生素，使其丧失临床治疗的效力。于是，自90年代中期起，号称为“最后防线”的粘杆菌素（Colistin, COL），逐渐被用于治疗此类由耐药菌引起的感染。不幸的是，科学家和临床医生在2015年鉴定出一种全新的、能够使粘杆菌素失效的耐药因子——可移动粘杆菌素耐药酶（mobilized colistin resistance, MCR)。这种耐药酶与MBLs具有截然不同的结构与生物功能，因此目前在临床上还未有可针对同时具有MCR和MBL的多重耐药超级细菌感染的有效且通用的治疗策略。因此，如何找到一种经济、有效、副作用小的替代疗法，是科学家和临床医学家亟待解决的问题。

国内课题组发现了一种抗风湿金基药物——金诺芬（Auranofin, AUR）能够作为MBL与MCR的共抑制剂，同时恢复碳青霉烯抗生素（如美罗培南meropenem, MER）和粘杆菌素对产MCR和MBL的多重耐药超级细菌的抗菌活力。详细的研究发现，AUR能够通过与MBL酶活性中心的至关重要的半胱氨酸结合，置换掉活性中心的锌离子，形成金结合的MBL蛋白，从而完全使其丧失水解抗生素的能力；与此同时，AUR能够有效攻击MCR酶中的磷酸化酪氨酸/组氨酸并佔据活性位点，形成阻断其转移磷酸乙醇胺的生物功能，使之丧失对抗粘杆菌素的能力。